许凝医生的科普号

问:为什么以前体检没有发现磨玻璃结节? 答:因为以前穷，刚工作那些年体检就靠单位统一拍胸片，验个血常规；然而胸片里没有磨玻璃这个名词；现在成家立业、丰衣足食了，自己花钱做CT体检，从此眼里有了磨玻璃。 问：什么是实性肺结节？ 答：就是肺结节内没有正常肺组织，通俗的讲，就是肺上一个实心的疙瘩。 问：什么是非实性肺结节？ 答：部分非实性肺结节，也叫磨玻璃结节：结节内有部分毛玻璃状结构；完全非实性肺结节，也叫纯磨玻璃结节：结节完全由毛玻璃状结构组成。 问：胸片能够发现多大的结节？ 答：胸片上显示的结节通常是8-10mm以上，也就是一颗花生大小。 问：胸部CT能够发现多大的结节？ 答：通常1-2mm以上，也就是比一颗绿豆还小点的都可以发现。 问：如患者有多发结节，应如何处理？ 答：擒贼先擒王，根据最大结节的性质处理。 问:胸片和CT为什么结果会不一样？ 答:庖丁解牛,人体像个包子,医生像个面师傅,拍胸片就是把包子压成馅饼,之后被医生们放在灯前看,猜里面是什么馅。大肿瘤像核桃最容易诊断,小结节似葡萄干难以猜测,磨玻璃如豆沙馅全部漏诊,这还不算最难的,因为还会有肉馅、菜馅、糖馅,甚至同时两种以上馅;CT像个切片机,把包子切成菲薄的一片片,让原本深藏不漏的包子露馅了，因此发现了一批有一批小结节。 问:不同医院CT的结果为什么会不一样,我到底有几个结节？ 答:盲人摸象,代表了多发结节的真实命运，因为医生不同、CT扫描厚度不同直接影响结节显示的数量，最好做薄层CT扫描后让有经验的医生花充足时间仔细寻找，像工兵挖地雷，把每一个位置、大小、性质标记清楚，最好给出精准的个性化治疗方案。 问:医生让随访观察，观察啥呢？ 答：敌不动我不动，随访重点看趋势；结节的恶变趋势可以通过两种维度来评估：①是影像的前后对比，直观看结节有没有长大的事实；②查血液七种自身抗体，看是否激发肿瘤免疫应答，微观了解结节细胞生长是否活跃，接下来会不会恶变。 问:手术还是随访观察？ 答:举棋不定，医生们在不擅长的疾病面前通常会这样表现，因为任何一个错误的诊断都会葬送患者一生幸福，好医生会因此感到内疚，标准的回答是依据权威的统计学数据，提供概率可能，一般首次复查1个月、再次复查3个月，其后半年一次，再到一年一次，再到二年一次。 问：同样都是肺结节，为什么让他开刀却告诉我三个月后复查呢？ 答：你的肺结节与他人无关。你需要做的是按照医生的建议管好你的结节即可。 问：我们单位某个人就是因为肺结节变成肺癌走的，我想问问我还有多长时间？ 答：别人的路你可以选择不走，走医生给你引的路，你的生命长度完全由你自己决定。 问:CT辐射严重吗？ 答:杞人忧天,传说CT辐射很严重，多做容易致癌，不做又查不出癌，真矛盾。其实，一年累计剂量不要超过放射工作人员的安全剂量（50豪西弗）就会没事。孕妇和婴幼儿要尽量避免做CT，夫妻双方准备生小孩前三个月不要被CT照射到下腹部。 问:冬虫夏草、铁皮枫斗有用吗？ 答:那么多专家都说没用了，你还买。汗滴禾下土、粒粒皆辛苦,已经送到家的你就吃掉吧。还是不建议花钱去买，中药是辅助用药，可以起到调理作用，但对于肺癌治疗而言效果不明显； 问:前胸、后背痛、关节痛、淋巴结痛是肺癌表现吗? 答:风声鹤唳，草木皆兵。因为上述不适检查出肺癌，90%以上是晚期。早期肺癌没有任何征兆，您就别等症状自查了。 问：既然肺结节有可能会变成肺癌，先给切了不就完了吗？ 答：刀下留人。体检发现的肺结节中，96%的都是良性的。咱不能干“宁可错杀100，不能错过4个”的事儿啊。 大家记住孙希文教授的一句话，别人的结节就跟别人家的孩子一样，别人家的孩子再怎么优秀或者堕落，都跟你没任何关系。所以，别人的肺结节也跟你没任何关系。成百上千种疾病都可以表现为肺结节，但对于你只有一种，就是专业医生给你诊断的那一种。世上也有千万种不幸，但是你能看到的不幸都是别人的，所以不要再用他人的结节恐吓自己，也不要用他人的不幸毁灭自己的生活，相信你的专业医生，相信你自己的人品！

磨玻璃结节的发展结局多样，目前还不能很好预测。不管东方还是西方的观点，目前对于处理磨玻璃结节的具体策略还没有形成共识。然而，有几个磨玻璃结节的结论，大家基本达成一致：小磨玻璃结节，恶变的风险是很低的（0.9%） 日本一项研究针对小于5毫米的磨玻璃结节，在平均随访6年的时间里，439个单发磨玻璃结节中有394个保持不变，仅有45个结节(占比10.3％)发生了变化。而在45个发生变化的肺结节中，仅有4个(0.9％)发展成了浸润性的腺癌(其中2个病理证明是微浸润，2个病理证明是浸润性腺癌，这4个病例，均可手术根治，五年生存率均可达100%。 磨玻璃结节的发展就如种子的发芽 我们可以将磨玻璃结节的发展理解为种子发芽的过程。并不是所有的种子都会发芽，只有当条件成熟时，种子才会发芽结果。但是，当种子开始苏醒时，影像虽不能看出变化，但是肿瘤免疫应答已经激发，自身抗体已然产生。 发展非常缓慢，是以“年”计的 该研究的这4个浸润性病例中，CT上出现实性成分的平均时间为3.6年。磨玻璃结节的发展非常缓慢，是以“年”计的，所以不要频繁的做CT，也不要紧张在随访中突然变大扩散。可以通过自身抗体检测，看看“种子”是否苏醒。 多因素多征象多权重综合判断 医学影像诊断需要多因素多征象多权重综合分析判断，绝对不能用单一的一个征象来决定磨玻璃结节的风险大小。除了影像（CT）诊断方面，结节内部的微观肿瘤生物活性等信息也是临床评估所需的重要信息。在对磨玻璃结节不同的认识阶段，答案也不同，也会有争议。多年以前，当考虑磨玻璃结节从不典型增生向原位癌过渡的时候，就认为不安全了，就会积极的建议手术。后来认为达到原位癌，或者原位癌完全坐实了也不要紧，也是非常安全的，因为原位腺癌仅仅是处于良性阶段的癌前病变。影像上，把原位腺癌(A1S)分为前期，中期，后期，一般到了原位癌后期，可以考虑择期手术。再后来可以放宽到微浸润腺癌，甚至小的浸润腺癌，都是安全的，不影响寿命的，可以安安心心的择期处理，或者继续短期随访。 安与不安，前面提到的仅仅是身体的安全，其实还有比这更重要的，那就是心理的安定。有人说，如果对肺结节不能定性，那宁可不要查出来。肺结节对某些人心理的威慑，远远大于结节本身的危害。其实，被判定没有风险的磨友们只需要定期复查即可，安安心心的生活，根本不用焦虑和害怕，更不要妄想大难临头或者定时炸弹之类的。如果你的磨玻璃结节能被医生诊断为原位癌，那你的身体一定是安全的，你可以足够心安、绝对定心。 上海中山医院王群主任说：“浸润性的纯磨玻璃结节，没有发现过一例转移、死亡的。我同事的磨结节是大于2公分的，术后没有转移没有化疗，现在七年了，好好的。” 对我们磨玻璃结节朋友和外行人来说，这些完全可以撒开，专业的事情交给医生，按照医生的要求进行相关的检查，并遵照医嘱即可。 心安处，磨不在。

什么是肺结节国内外对孤立性肺结节的定义是：单一的、边界清楚的、影像不透明的、直径≤3cm、周围完全由含气肺组织所包绕的病变，没有肺不张、肺门增大或胸腔积液表现的肺部结节。依据结节的大小以8 mm为界，将≤8 mm的肺结节定义为亚厘米结节(subcentimeter nodules)，恶性程度相对较低。依据在CT下肺结节能否完全遮盖肺实质可将肺结节分为实性结节和亚实性结节，而后者又可细分为纯磨玻璃结节和部分实性结节。尽管多数恶性肿瘤时实性的，但是部分实性结节却更可能是恶性的。诊断的难点在于实性的直径在1cm一下的病灶，这也是本文讨论的重点。如果病灶的直径大于3cm则称为肿块，这种情况肺癌的可能性比肺结节相对更大。良性结节的影像学特征致密、均匀的钙化是良性结节的可靠特征标准：1、钙化值应大于164HU。2、与肋骨比较，直径小于5mm的结节只要密度均匀，且高于肋骨。均匀一致的钙化以外的钙化特征：1、层状钙化2、中央型钙化3、爆米花样钙化1、2常见于感染性结节病变，3是错构瘤的典型表现。错构瘤的特征性表现爆米花样钙化，脂肪密度、直径小于2.5cm，形态规则。注意：钙化并不总是提示良性病变，小斑点状钙化可见于良性或恶性结节（恶性结节比例超过15%，其病理基础可能是肿瘤组织的营养不良性钙化或肿瘤周围的瘢痕或肉芽组织的钙化）。多边形结节的良性可能性更大，约24%，可能源自局部的液化、不张或者局部纤维化。另外结节的三维形态在已定程度上反应结节的良恶性，如果结节的最大横径/最大垂直径大于1.78者，良性的可能性更大。比如圆形结节较长条形结节更倾向定于恶性。综上，肺内多边形结节，且三维比例大于1.78这被诊断为良性结节的敏感性为61%，特异性为100%。串珠状分布的结节，间距小于10mm，提示良性。肺内的淋巴结肺内的淋巴结逐渐被认为是良性结节。它的特征性CT表现有：1、3～6mm大小，有时达12mm，呈咖啡豆状2、分布于胸膜下15mm以内3、单发或串珠状分布4、线样阴影连接于胸膜（增厚的小叶间隔）5、位于小叶间隔见非常小的多边形结节6、常发生于肺内位置较低处恶性结节的影像学特征分叶、毛刺分叶征毛刺征一项肺癌结节回顾性研究发现，毛刺和分叶出现频率为33%～100%不等，同时，有50%边缘规则、光整的结节为恶性。磨玻璃影磨玻璃影的出现被认为增加恶性结节的诊断可能性。当磨玻璃结节为恶性时，通常表现为不规则形，且病理类型大多为腺癌。单纯的磨玻璃结节在3隔越随访后能够诊断为良性，因此CT随访在这类结节的良恶性诊断中起着重要作用。空泡征结节内多发较小的透亮区，尚未被癌组织破坏的肺结构。空洞。肿瘤组织的缺血坏死。假性空洞。50%肺泡细胞癌出现水滴样或球星空气密度区，它也是转移性腺癌的特征，其组织学特征表现为显著扩张的支气管组织。体检查出肺结节该如何处理定期随访（最主要的手段）2005年Fleischner协会制定的肺结节处理意见：高危：有主动吸烟史及其他危险因素（如年龄）。低危：无吸烟史及已知的危险因素。1、结节本身的形态特征是判断的主要因素。2、吸烟和其他高危因素增加恶性结节的几率。3、结节越小，恶性可能也就越小。4、实性结节如果2年没有变化可判定为良性。Fleischner协会及ACCP针对肺结节处理指南对照表格ACCP指南海指出，对于那些直径大于10mm的结节，必须在其被发现3个月时进行早期随访。侵入性检查1、CT引导下经皮肺穿刺针吸活检(TFNB)，适用于靠近胸壁或更深部位的肺结节。2、胸腔镜引导下的穿刺活检。手术切除手术切除的适应证如下：1、经过3个月以上的随访，肺结节不消失、不缩小或变大变实；2、CEA增高；3、影像学提示恶性程度增加；4、患者心理负担大，强烈要求手术，且经过充分沟通的。需要了解的一些数据直径小于5mm的肺结节恶性概率低于1%，5～9mm大小实性肺结节的恶行概率为2.3%～6%。实性结节的平均倍增时间为149天，纯磨玻璃结节的平均倍增时间为813天，混合磨玻璃结节的平均倍增时间为457天。对于实性肺结节，如果随访时间超过2年未见生长，通常考虑良性。但是对于磨玻璃密度结节，因其倍增时间较长，随访的时间应大于2年。一项涉及3446例飞结节患者的回顾性分析发现，在对小于10mm大小实性肺结节2年的影像随访期间，每87例结节患者中出现一例原发性肺癌。部分实性结节更可能是肺癌，小于15mm中40%～50%是肺癌，随着直径增加，肺癌的可能性增大，尤其是其中的实性成分增加，常常包含了侵袭性腺癌的成分。小结体检发现肺部小结节，先不要过分担心，它不一定是癌。即使是癌，也不用怕，因为它往往是极其早期的癌症。对于肺结节的进一步处理，需要权衡利弊以及顺应病人的意愿。定期复查是针对肺结节处理的一大法宝，通过复查对比发现结节的变化情况，从而更准确的对结节的良恶性做出评估。

大多数人认为I期肺腺癌手术后就没事了，事实不是这样的，在我们临床工作和一些研究中发现I期肺腺癌患者肺CT表现为实性肺结节或含实行成分的磨玻璃结节病人术后复发的几率要高于存磨玻璃结节的病人，所以有些I期肺腺癌病人术后也应该辅助治疗，当然于病理类型也有关系如微乳头亚型肺腺癌更应该术后辅助治疗，千万不能完事（术后）大吉。

常常有体检者会被告知肺内发现了“小结节”影。那么何为小结节，如何对待，进一步应该采取如何的措施？ 肺内的小结节性病灶，良性的可能是炎性假瘤、错构瘤、结核球和血管瘤等，恶性的则可能是原发性肺癌或肺内转移癌。一些良性病变在经过长时间的刺激之后也可能转化为恶性。由于影像技术的发展，一些原来不可能发现的病灶已能显现出来，为肺癌的早期发现、早期治疗提供了保证。据人群大样本的统计表明，直径大于1.0cm的肺内单发小结节，恶性的占到一半以上。所以在临床上，决不可轻视体检时无意间发现的肺内小结节。肺内小结节通常是指直径在3.0cm以下的肺内实质性病变，是胸外科常见又较难确诊的疾病，一直是临床上的难点。其病因复杂，临床表现缺乏特异性，诊断有一定难度，易误诊和漏诊。肺内小结节的影像鉴别包括：1.部位：两肺上叶前段、左肺上叶舌段和右肺中叶的结节多为炎性病灶或肿瘤尤其是肺癌。上叶尖后段、下叶背段则多为良性病变，尤其是结核灶。2.大小：小于5.0mm的结节，良性可能性大；5.0mm-10.0mm的结节要密切随访；在10.0mm-30.0mm的结节中恶性肿瘤占50%以上，而且结节越大肺癌的可能性也就越高。3.形态：有浅分叶、短细毛刺、胸膜凹陷征的提示为肺癌；边缘光滑，有粗、长、稀疏毛刺的提示为良性。但有时很难判别。4.密度：密度不均匀，小泡小管，小结节堆积，偏心小空腔，有稀疏钙化的结节多为恶性；密度均一者多为良性。5.周围：周围肺组织呈现炎症、气肿、不张、侵润和支气管血管束增粗的多为恶性结节；而卫星灶、“晕”等多提示良性结节。6.强化：增强CT显示不均匀强化或是中度强化多为恶性；不强化或高度强化多见于良性结节。从疾病分类鉴别：1.结核瘤：密度不均，可有钙化和空腔，注射对比剂后不强化，有胸膜粘连带。2.炎性假瘤：多有感染病史或炎症后遗症，密度均匀，少见钙化。3.霉菌球：常寄生于结核空洞内，密度不均，可有钙化，可见晕征和卫星灶，“空气新月征”为诊断依据。4.动静脉瘘：病灶增强与大血管同步，同等强化。5.硬化性血管瘤：球形或类圆形肿块，边缘光滑，可明显强化，或与肺内血管影相通。6.错构瘤：多在2.0cm以下，边缘光整、可有分叶，密度均匀或部均匀，其内测到脂肪密度或“爆米花”样改变时可诊断。7.腺瘤：低度恶性肿瘤，圆形或类圆形，多位于肺外周或气管、支气管内，边缘光滑、密度均匀，无钙化卫星灶，中度增强、均匀强化。8.转移瘤：单发或多发，大小不一，边缘清楚或模糊，密度均匀，肺野外带或胸膜下相对多见。9.球形肺炎：病灶范围大，边缘模糊不清呈侵润状，密度不均但不致密，肺窗和纵隔窗病灶大小悬殊为其特点。尽管如此，依然很难作出明确诊断。例证是一个65岁男性，2009年例行体检时发现右肺下叶周围型小结节病灶，直径接近0.8cm。看过多家医院，均认为良性可能性大，建议可以随诊观察，但也有一些专家建议不能除外恶性病变，宜尽早手术，但其犹豫不定。“密切观察”了2年，发现结节较前有所增大，下定决心手术。胸腔镜下切除活检冰冻病理证实为肺癌，继而行肺叶切除术，但肺门淋巴结已有转移。所幸，没有在观察下去。所以，对于不明病因的小结节，医生及患者都不应掉以轻心，定期随访是必要，有时及早予以外科切除的益处要大于等待。一般来讲，对直径小于5.0mm的肺内小结节，建议每6个月CT复查一次；5.0-10.0mm的肺内结节，应每3个月CT复查一次；大于10.0mm的肺结节，应每个月复查CT一次。对于后两种情况，我们的意见是更积极地在微创胸腔镜下行肺内结节切除活检。如在随访过程中发现肺内结节生长速度加快或变得不规则，往往提示恶性变。则更应该手术治疗。需要明确的是早期肺癌治疗的5年生存率（肿瘤预后的一个重要指标）可以达到70%-80%，而晚期肺癌都在10%以下。观察过程中可以进行以下检查：增强CT，肺穿刺（，ECT，血中肿瘤标志物，痰查结核菌、肿瘤细胞，查血沉，结核抗体，PPD，肝胆胰脾肾彩超，浅表淋巴结彩超等。需要多种检查手段综合。肺穿刺是必须做的结节小有时难以进行）。如果以上检查均未见异常，可定期复查CT观察或直接手术切除。近年来，胸腔镜（VATS）技术的成熟开展和普及，已经成为解决这种两难局面的最佳选择。对于肺内小结节，经胸腔镜的诊断、治疗效果可达到传统开胸手术的水平，同时避免了不必要的开胸创伤，从根本上改变了肺内小结节疾病的诊疗策略。

鲁立军 综述 许凝 审校【关键词】 非小细胞肺癌; 胸膜腔转移; 微转移; 理论【中图分类号】 R 734 【文献标识码】 A 随着新辅助化疗的开展，临床中对非小细胞肺癌（nosmall-cell lung cancer, NSCLC）的诊疗效果有了明显提高，但患者术后的生存率依然较低。Coello等报道，Ⅰ期的NSCLC患者术后复发率高达25%-50%[1]，除患者自身条件以外，肿瘤微转移是临床预后判断与实际疗效有差异的原因之一。肿瘤微转移是指恶性肿瘤发展过程中，播散并存在于血液循环、淋巴道、骨髓及各组织器官中的肿瘤细胞，尚未形成转移性结节，且无任何临床表现，常规的检测手段难以发现的转移，是判断肿瘤患者预后的重要指标。胸膜腔是NSCLC肿瘤细胞生存的原始空间，是NSCLC微转移的重要途径。胸膜腔微转移是造成NSCLC患者术后并发恶性胸腔积液，肿瘤复发的直接原因。及早发现和检测NSCLC胸膜腔微转移对判断患者的预后、制订合理的个体化治疗方案、提高患者术后生存率和改善术后生活质量具有重要的意义。就此，本文对NSCLC胸膜腔微转移的检测等最新研究进展作一综述。1 NSCLC胸膜腔微转移的途径胸膜腔内游离的癌细胞可能来源 ①NSCLC瘤细胞直接脱落种植：在肿瘤的生长过程中，随着肿瘤体积的增大，瘤细胞之间的吸引力降低，当肿瘤侵犯脏层胸膜时，瘤细胞因胸膜运动摩擦而脱落置胸膜腔。②淋巴源性：肿瘤细胞可能通过胸膜下淋巴管与胸膜腔相通的微小孔隙随机散落或逆行转运到胸膜腔。焦小龙[3]等对32例肺癌患者开胸手术时行PLC检查发现，脏层胸膜未受侵的患者PLC的结果也为阳性，推测肿瘤细胞可能通过胸膜下淋巴管的微小孔隙进入胸膜腔。③医源性转移：如经胸壁肺组织细针穿刺活检术，胸腔镜检查，手术中的挤压等均可能造成肿瘤细胞脱落置胸膜腔。④肿瘤细胞通过毛细血管漏出到胸膜腔。2 NSCLC胸膜腔微转移的标本检测2.1 胸膜腔冲洗液肿瘤细胞学检查（Pleural Lavage Cytology, PLC）PLC检测到的细胞均来自胸腔，细胞的类型及性质也客观的反映了胸腔的“原生态”状况。在关胸前进行PLC检查，冲洗液不可避免的被胸腔内的渗液污染，原始病灶内的癌细胞在手术操作的同时，通过人为因素脱落到胸腔冲洗液中与胸腔内原有的细胞成分混杂，癌细胞的来源变得模糊不清，可能造成PLC结果的失真，从而影响PLC检查的真正临床意义。另外，手术中的操作，如闭合器的切割、缝合、术中对瘤体的挤压、输血和补液等治疗手段可能引起机体内环境的改变，机体产生应激反应，较多的炎细胞和纤维素等成分混入冲洗液中，使得涂片的背景变的复杂，影响癌细胞的识别。对胸膜腔冲洗液的收集目前尚存在争议。Enatsu S等对1992—2001年共1214例NSCLC患者进行回顾性研究，开胸后和关胸前分别进行PLC检查。1194例患者接受开胸后PLC检查，其中38例PLC阳性。PLC阳性与阴性患者的术后5年生存率分别为27%和71%。有1198例患者在关胸前进行PLC检查，其中54例患者PLC阳性。PLC阳性与阴性患者的术后5年生存率分别为10%和73%。认为关胸前PLC检查对患者的预后更有意义[2]。2.2胸膜腔冲洗液肿瘤标志物的表达水平肿瘤标志物是指癌变过程中由癌细胞产生、分泌或释放的，以抗原、酶、激素或代谢产物存在于细胞或宿主体液中，可以反映肿瘤自身存在的化学物质。目前，NSCLC微转移的研究主要集中在检测患者血清、骨髓、淋巴结等等处肿瘤标志物的表达水平。胸膜腔发生微转移，即有肿瘤细胞存在于脏层或壁层胸膜的表面，产生自身的物质，首先进入胸膜腔，然后通过特定的途径进入血液循环。所以，早期胸膜腔冲洗液中肿瘤标志物水平升高时，血清中的浓度可能处于正常水平。刘学军等对64例肺癌合并胸腔积液患者同时检测其血清及胸水中肿瘤标志物的水平，发现胸水中的水平高于血清，差异具有统计学意义（p患者开胸后实质操作之前获得的胸腔灌洗液进行异倍体细胞检测，结果阳性率为44.2%[4]。3.2印片细胞学检查印片细胞学是介于组织切片和细胞学涂片的一种诊断方法。在直视状态下将病变组织直接印片，取得的细胞层次比较薄，染色效果好，能对细胞的细微结构进行观察。Saito Y等对100例同期进行胸膜腔洗液细胞学检查的肺癌患者，开胸以后立即用载玻片轻轻的擦触肿瘤表面的脏层胸膜进行印片细胞学检查，有17%的患者通过印片细胞学检查诊断为脏层胸膜受侵，PLC的阳性率为7%，所有PLC阳性的患者均得到印片细胞学检查的正确诊断。在诊断胸膜腔微转移方面，印片细胞学检查简单、有效，敏感性较胸膜腔冲洗液细胞学检查高[5]。Kim D等于1998-2004年，对127例肺癌患者开胸后同期进行印片细胞学及胸膜腔冲洗液细胞学检查，二者的阳性率分别为81.9%（104/127）和4.7%(6/127) [6]。3.3端粒酶扩增法（TRAP）和酶联免疫吸附法（ELISA）端粒酶是一种RNA-蛋白质复合体，它可以其RNA为模板，通过逆转录过程对末端DNA链进行延长。端粒酶的活性与肿瘤的发生有直接的关系,它可以维持端粒的长度，使肿瘤细胞获得持续分裂增生的能力。端粒酶的活性与肿瘤发生转移具有明显的相关性。Li W等对2005.7-2007.5间手术的167例患者进行研究，其中肺癌135例，肺良性肿瘤32例，所有患者均进行PLC，同时采用TRAP和ELISA检测冲洗液中端粒酶的表达情况，PLC和端粒酶的阳性率分别为8.1%（11/135）和25.2%（34/135），PLC阳性患者的端粒酶活性全部为阳性[7]。认为检测胸腔冲洗液中端粒酶活性可以辅助PLC诊断肺癌胸膜腔微转移。3.4逆转录环介导等温扩增技术(Reverse Transcription Loop-Mediated Isothermal Amplification, RT-LAMP) RT-LAMP是一种新颖的RNA扩增方法。其基本原理是采用4/6条特异引物（针对基因的6/8个区域）及一种具有链置换活性的DNA聚合酶和AMV反转录酶，在60~65℃左右对RNA进行同步反转录及等温扩增，短时间扩增效率可达到109～1010个拷贝。RT-LAMP具有高特异性、高效性、快速、简便、易检测等特点，能够快速检测出胸腔洗液中肿瘤标记物的表达情况，对PLC诊断肺癌胸膜腔微转移提供有益的信息帮助。Ikeda S等对76例肺腺癌患者进行研究，采用RT-LAMP法检测胸膜腔冲洗液及肿瘤组织中的金属蛋白酶基质-7（MMP-7）和CEA-mRNA的表达情况，MMP-7的阳性率分别为96%和30%；CEA-mRNA的阳性率分别为70%和15%。有三例患者PLC、MMP-7和CEA-mRNA检测均为阳性[8]。 4 NSCLC胸膜腔微转移的临床意义4.1 判断预后恶性胸腔积液在TNM分期中定义为M1a，5年生存率为0%。胸腔冲洗液中查到肿瘤细胞或肿瘤标记物超标，属于亚临床胸膜转移，NSCLC胸膜腔微转移是独立的预后指标，对判断NSCLC的预后具有重要的意义。Morihito Okada等对1000例术前没有胸腔积液的NSCLC患者行根治性手术切除，术中进行胸腔冲洗液细胞学检查，术后进行随访。PLCE阳性的患者5年生存率为28%，与此相对应的阴性患者的5年生存率为67%。其中Ⅰ期患者的阳性率为2.2%,5年生存率为43%，而相对应的阴性患者的5年生存率为81%。PLC阳性的患者远处转移率为42.2%，局部复发率为22.2%[9]。4.2判断手术的完全性肺叶切除加淋巴结清扫仍然是现代肺癌外科治疗的标准术式。支气管残端肿瘤残留与否及是否进行系统的淋巴结清扫是评价手术完全性的主要依据。2009NCCN非小细胞肺癌治疗指南明确指出，胸膜腔冲洗液阳性的患者，即使接受了根治性手术，也只能是不确定切除。因此，胸膜腔微转移的研究结果为评定手术级别提供了依据。4.3提高TNM分期的准确性TNM分期系统是癌症治疗前临床诊断和治疗的国际性语言。肺癌的预后与肿瘤的细胞类型、生物学性质和准确的临床TNM分期有密切的关系。理想的分期系统应该既能反映患者真实的临床情况，又不附加明显的并发症，同时具有较高的敏感性和特异性。过高分期可能使部分病人失去最佳的治疗时机，过低分期又给病人带来不必要的手术创伤。准确的临床分期是判断患者预后，制定个体化治疗方案的主要依据。自1968年UICC-TNM分期问世以来，历经多次修订，分类的依据均是基于解剖学特征以及患者生存试验观察。2009年最新的NSCLC分期将肿瘤的恶性胸膜播散划归为M1a期。据文献报道，对NSCLC癌患者术中进行胸膜腔冲洗液细胞学检查是检测肺癌亚临床胸膜播散的有效方法。Luis Hemandez等认为胸水中检测肿瘤标记物阳性即预示为恶性胸水。这一检测结果在最新的TNM分期系统中仍无准确的定位。美国乔治·华盛顿大学医学院的科利斯（Colice）认为分期的改进，应着眼于肺癌的生物学行为。有研究认为，对所有的NSCLC患者，在肺叶切除之前，应该常规进行术中胸膜腔灌洗液细胞学检查，检测结果应该被包括的肺癌的分期系统中[10-12]。4.4 指导制订个体化治疗方案在肺癌的现代治疗中，除了早期诊断，早期进行外科治疗以外，有针对性的采取个体化辅助治疗是提高NSCLC术后生存率的重要手段。在癌症的综合治疗过程中，抗转移是其中非常关键的一环。正在转移途中的癌细胞及癌细胞群形成的微转移灶，是癌症患者术后早期复发或转移的最危险、最直接的“导火索”。及时和有效的切断游离癌细胞的转移途径，对控制病情和提高疗效具有重要的意义。 2009年NCCN非小细胞肺癌治疗指南对NSCLC的治疗措施制定了详细的方案，但对早期肺癌患者术后是否给予辅助化疗仍未达成一致的共识。在IIIA期患者采取多学科治疗抉择中提出早期干预微转移的措施。术中PLC是检测恶性肿瘤胸膜腔微转移的有效方法，是判断患者预后的独立预测因子。PLC阳性的患者，肿瘤的生物学性质更具有侵袭性，术后的复发率较高，给予恰当的辅助治疗，可以改善患者的预后，提高生存率[12-16]。5 展望综上所述，NSCLC胸膜腔微转移是造成肺癌术后早期复发和转移的原因之一，也可能是最早发生的微转移灶。胸膜腔内游离的肿瘤细胞通过特定的途径进入血液、淋巴结、骨髓等处产生微转移灶。NSCLC胸膜腔微转移在手术中若能得到及早诊断，术后及时采取有效的干预措施，对提高患者术后生存率具有重要的意义，是独立的预后因素。在临床实际操作过程中，仍有一系列的问题尚未达成一致共识。①缺乏特异性高，敏感性强的检测方法。②对胸膜腔微转移阳性的患者，采取何种干预措施能使患者的术后5年生存率从中获益，目前尚缺乏共识性结论，还需要大样本的资料进行随访和研究。参考文献：[1] Coello MC, Luketich JD, Litle VR, et al. Prognostic significance of micrometastasis in non-small-cell lung cancer[J]. Clin lung cancer,2004,5(4):214-225.[2] Enatsu S, Yoshida J, Yokose T, et al. Pleural lavage cytology before and after lung resection in non-small cell lung cancer patients[J]. Ann Thorac Surg, 2006,81(1): 298-304.[3] 刘学军. 胸水中肿瘤标记物CEA, CA125测定在肺部恶性肿瘤中诊断价值[J].中国卫生检验杂志,2009, 19(11):2610-2611. [4] 任自学,魏大中,徐美清,等.肺癌患者开胸时胸腔灌洗液肿瘤DNA的检测[J].临床肺科杂志, 2008, 13(6): 729-731.[5] Saito Y, Yamakawa Y, Kiriyama M, et al. Diagnosis of visceral pleural invasion by lung cancer using intraoperative touch cytology[J]. Ann Thorac Surg, 2002, V73N5: 1552-1556.[6] Kim D,Ryu W,Cho SJ, et al. Touch print cytology shows higher sensitivity than pleural lavage cytology for pleural micro-metastasis in lung cancer[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2005, V4N1:70-74.[7] Li W, Ni Y, Tu Z, et al. Study of telomerase activity in pleural lavage fluid specimens in patients with non-small-cell lung cancer and its clinical significance[J]. 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Rapid detection of matrix metalloproteinase-7 and carcinoembryonic antigen mRNA expression in intraoperative pleural lavage samples using the reverse transcriptase loop-mediated isothermal amplification method[J]. Acta Cytol. 2009 May-Jun;53(3):283-91.

郭坤（综述） 许凝（审校）（辽宁省大连市中心医院，辽宁大连 116021）关键词：肺癌 骨转移 骨转移是肺癌主要并发症之一，早期一般无明显不适症状，晚期主要表现为局部持续性进行性刺痛和明显的压痛、病理性骨折、椎体转移的脊髓压迫、高血钙及一般机体状况下降等[1]。肺癌骨转移的发病率现有的报道差异较大，国内有报道为30～40%[2]，国外为 22～64%[3]，但其已经越来越受到临床医生的关注。骨转移是肺癌患者晚期表现之一，已失去手术治疗的指证，一般是不可治愈的，预后极差，是导致患者死亡的一个重要原因。因此，延长患者生存期，减轻患者痛苦，提高患者生活质量，成为肺癌骨转移治疗的主要目标。一、骨转移的病理生理和临床症状正常骨代谢一般存在着骨吸收与新骨形成之间的相对平衡。而肿瘤细胞内则不能维持这种平衡。骨细胞内含有大量的细胞增殖调节因子, 是肿瘤细胞最适宜的内环境。近年来的研究证实,靶组织产生的一些细胞因子(如白介素、血小板源性溶血磷脂酸等) 与肿瘤细胞表达的特异性受体结合,在肺癌细胞的迁移种植过程中发挥着重要作用[4]。而许多内分泌调节因子，如肿瘤坏死因数、IL- 1、IL- 6、破骨细胞启动因子和前列腺素等均参与骨重塑过程。当肺癌细胞转移到骨内释放出可溶介质,启动破骨细胞和成骨细胞后,破骨细胞释放的细胞因子又会进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质,从而形成一种恶性循环，破坏骨内的溶骨与成骨平衡[5]。另外,肿瘤因子还可以启动骨基质释放增殖因子,促进肿瘤增生。骨转移是原发肿瘤通过血液播散到血蕴丰富的骨骼部位继续生长,主要表现为弥漫性骨膜炎、骨质中断或溶骨性肿瘤,三者也可同时出现。肺癌骨转移最常见的转移部位为肋骨、脊柱、骨盆及锁骨、肩胛骨、长骨，其中肋骨转移最多见[1]。肺癌骨转移多为溶骨性破坏，小细胞肺癌及少数腺癌可表现为成骨性破坏，以及极少数的混合性破坏。有资料统计，约86%的肺癌骨转移为溶骨性破坏，6.9%为成骨性破坏，6.9%为混合性破坏[4]。当骨的强度减弱时,可能导致病理性骨折。最常见病理性骨折的部位是肋骨和椎体,而股骨因承重原因也成为病理性骨折的另一个常见部位。椎体转移致使局部膨胀或塌陷而引起脊髓压迫,常表现为背痛, 如未能及时发现, 则可造成严重的不可逆性的神经后遗症，如尿失禁、椎体水平以下截瘫等。溶骨性骨转移能使血钙增加,据统计原发性肺癌并发高钙血症的发生率约为26%[6]。肺癌骨转移患者的高钙血症主要由于骨转移所致的破骨细胞活性增大引起骨骼中钙进入细胞外液所致，也可能是由肿瘤所分泌的PTHrP等所致[7]，与骨转移无关。小细胞肺癌患者肺外表现较少出现高钙血症, 如血钙升高,通常提示有明显的骨及骨髓受累。二、骨转移的诊断目前，用于诊断肺癌骨转移的辅助性检查主要有：①放射性核素骨显像（ECT）；②正电子发射型计算机断层扫描( PET)；③X线/CT/MRI；④肿瘤标记物、骨转化标志物等。在上述这些辅助检查中，放射性核素骨显像具有独特的优势,可以全身一次成像,诊断敏感性高,价格相对低廉和早期发现骨转移,通常较X线等早3～6个月发现转移灶[8] ,因而成为诊断骨转移的首选方法。临床上ECT主要用于骨转移癌的筛查,还可有助于确认转移的范围和转移灶数量。核素骨显像虽然对肺癌骨转移的早期诊断具有很高的灵敏度,但特异性较差,假阳性率为约40%左右[9]。,述T 4e 2003. J Clin metastases. 局部异常放射性浓聚灶也可能是良性病变引起的,例如陈旧性骨折、外伤、骨骼退行性病变及代谢性疾病等,尤其对肋骨转移灶要与胸部外伤、手术创伤所致局部浓聚灶鉴别[10]。因此需结合临床病史和影像学检查或病理活检,作出正确诊断。普通CT较难发现骨质异常变化，但增强CT和MRI均可作为检查骨转移的普通筛选手段, 二者能进一步确定骨扫描和X线平片检查所发现的异常表现。对于检查破坏性骨肿瘤,增强CT较X线敏感；MRI亦能显示骨髓异常,是一种检测骨转移的高敏感技术。然而,MRI经常难以区别肿瘤和一些经过其他手段治疗后的骨改变或骨折[11]。正电子发射断层扫描( PET) 是评价肺癌患者的另一种较新的影像手段,但氟脱氧葡萄糖( FDG) PET 扫描更多用于肺癌患者的临床分期诊断[12]。一组研究显示,应用全身PET 扫描作为术前非小细胞肺癌（NSCLC）分期,能证实常规方法不能发现的远距离转移,同时其敏感性和特异性分别为93%和82%[13]。另一组研究证实, PET和放射性核素骨扫描检查骨转移, 其准确性为96%和66%[14]。目前，PET因技术及昂贵费用的限制仍较难普及，但随着PET扫描广泛应用和经验积累,将来可能成为检测癌灶骨转移的常规手段。肿瘤标记物、骨转化标志物联合影像学检查，在一定程度上可以弥补肺癌骨转移诊断上的不足，为其早期诊断提供可靠的诊断方法。三、骨转移的治疗肺癌骨转移的基本治疗目标是[2]: ①缓解疼痛,恢复功能，提高生存质量；②预防或延缓骨相关事件( Skeletal Related Event, SRE)的发生。有效的治疗手段包括以下几项: ①手术治疗；②全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等)；③放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗)；④镇痛治疗；⑤双磷酸盐治疗。1. 外科治疗: 肺癌骨转移外科治疗目的主要在于缓解疼痛,预防骨折和恢复功能。由于承重骨的转移易发生骨折,破坏性椎体肿瘤能导致脊髓压迫,所以应重点检查这些部位。如能及早发现,及时治疗,可预防主要骨骼并发症。椎体转移发生脊髓压迫、脊柱不稳定或保守治疗无效时可考虑手术治疗。虽然椎板切除术常用于解除脊髓压迫,但易导致脊柱不稳定和功能恢复差,大多数脊柱转移以前部解压固定疗效较好。脊髓受压时应首选手术治疗，因为接受手术的患者能立即恢复功能,同时恢复程度明显好于单纯放疗等。 股骨近端和髋关节区域的骨转移应该尽早积极处理。且通常在转移灶行手术固定后再进行放疗。Broos等[15]对60例单纯手术和手术后加放疗患者的随访发现,术后加放疗的患者骨功能可得到明显改善。但术前一定要考虑患者预期寿命,如果<4周,则承重骨禁忌手术；即使非承重骨手术,也应在预计寿命>3个月时才值得考虑。2. 全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等)：全身化学治疗在治疗肺部原发病灶的同时亦能起到控制骨转移的发展、缓解疼痛的作用，因此不仅可以止痛，而且可以杀灭癌细胞，控制其生长。尤其是以大剂量顺铂为主的联合化学治疗方案效果较为显著。有些病例在复查x线片时发现骨转移灶消失，新的骨皮质形成。由于肺癌病人在出现骨转移时，体内其他脏器可能亦存在潜在的微转移灶，因此全身联合化学治疗在治疗骨转移灶的同时对其他可能存在的潜在转移灶亦有治疗作用。3. 放射治疗：放疗是临床最常用的缓解癌灶骨转移部位疼痛、防止病理性骨折发及脊柱压缩发生的对症治疗方法之一。其目的是缓解疼痛症状,最大程度的恢复骨功能,阻止病情加重，提高患者生活质量。放疗对约75%以上的肺癌骨转移患者有效[16]。一组研究通过对超过860例的大量接受不同剂量放疗患者的随访结果,随机分组研究显示,低剂量长周期治疗和高剂量短周期治疗效果无明显差异[17]。比较有意义的是,重新分析研究结果时，把止痛作为其中一个变量因素考虑进去,可以发现长周期治疗具有较好的止痛效果。另有研究显示,单一高剂量(8Gy)和小剂量分次(30Gy分10次)治疗比较,前者需要再治疗的频率约为后者的2倍[18]。但是,高剂量单次治疗对预计寿命较短患者的局部转移所致疼痛的控制仍然有效。对预期寿命较长的患者应采用长周期治疗。放疗是椎体转移致脊髓压迫的重要治疗方式。对于行走能力弱、无麻痹的患者,放疗同时给予高剂量地塞米松,标准放疗剂量为30Gy（可随病情变化调整）时，有效率可达40%～60%,治疗前的神经功能状态可作为预后参考指标[18]。一项研究显示,80%有效有效缓解疼痛,其中49%骨功能障碍改善。前椎板切除术和脊柱固定术后进行放疗效果更佳[19]。4. 镇痛: 镇痛治疗是控制肺癌骨转移症状的重要方式,同时也为手术、放疗和(或)全身治疗的重要辅助手段，在整个治疗过程中都发挥着不可替代的作用。前列腺素在肺癌骨转移灶的骨破坏和骨形成中均发挥着重要作用,它在直接刺激骨转移癌细胞的同时激活疼痛受体(伤害感受器)[20]。非甾类抗炎药(NSAIDS) 可作用于外周疼痛感受器,单独使用可治疗轻度疼痛,或与阿片药物联合治疗较严重的疼痛。阿片药物通常作用于中枢神经系统,在炎症状态下也作用于外周阿片受体[21]。如吗啡、芬太尼等，一般应用于疼痛较重时。使用上述这些药物时, 应注意其剂量限制, 并监测患者可能出现的胃肠、肝脏和肾脏毒性。而不同药物的联合使用往往也可以起到较好的止痛效果，如非甾类抗炎药与阿片药物联合时，可减少阿片类的剂量,从而减轻后者的不良反应。镇痛治疗必须遵循个体化和长效辅助短效药物的原则。5. 核素治疗: 核素药物(如153Sm- ENTMP, 89氯化锶)可以通过聚集放射转移灶以缓解疼痛症状。不良反应主要有骨髓抑制(血小板减少症)等, 特别是在患者行过化疗和(或)放疗后,以及核素药物半衰期长的情况下。当脊柱转移时,如出现硬膜外转移灶, 则禁忌核素治疗[19]。6. 二磷酸盐:双磷酸盐对实体肿瘤骨转移的疼痛治疗效果较明显[22]。二磷酸盐通过特异性抑制结合在羟磷灰石上的破骨细胞活性,从而能够抑制骨吸收。一般认为,二磷酸盐作用于有成骨活性的骨表面,可通过多种机制降低成骨细胞活性。这些机制包括影响成骨细胞的功能和代谢以及肺癌诱导成骨细胞凋亡。有研究[23]分析显示,唑来磷酸钠可使SREs发生的风险性降低约27%。其主要不良反应有发热、恶心及胃肠道功能紊乱；注意肾功能不全者慎用。一些研究表明:二磷酸盐是成骨细胞的有效抑制剂,但它也可能有直接的抗肿瘤作用。体内、体外临床前研究均表明二磷酸盐有直接的抗肿瘤作用,可减轻骨骼和潜在的骨外肿瘤负荷[21]。成骨细胞和肿瘤细胞可通过活性因子等多种因素在骨骼微环境中相互作用,而二磷酸盐可影响这种相互作用,其机制是降低成骨细胞的活性,病抑制促活性因子的释放[24]。二磷酸盐还可以通过抑制肿瘤细胞的黏附而减少肿瘤细胞侵袭作用[25]。大量研究表明，二磷酸盐可抑制肿瘤细胞增殖，并诱导凋亡[24]，且且为剂量依赖性，其中唑来磷酸钠的抗肿瘤作用最强[26]。近来一些研究表明,二磷酸盐的抗肿瘤活性功能可能与抑制血管生成有一定关系,同样,此作用最强的也是唑来磷酸钠。除上述发现外,二磷酸盐可能有免疫调节功能[24]。 对已确诊癌症骨转移患者的研究,同样证明了二磷酸盐的抗肿瘤作用。大样本随机安慰剂对照研究的长期随访显示,帕米磷酸二钠对已有影像学改变的骨转移的疗效明显[27]。同样的方式研究多发骨髓瘤,患者同时行化疗和口服氯屈磷酸钠治疗,结果表明患者的生存情况得到明显改善。上述研究表明,二磷酸盐可能通过预防骨转移和(或)降低已存在的骨转移肿瘤负荷来发挥抗肿瘤作用,但其具体疗效仍需进行大样本、长时间的研究来进一步证实。7. 靶向治疗：近年来化学治疗晚期非小细胞肺癌的疗效似乎已达到平台期，而分子靶向治疗则成为进一步提高疗效的新方法。靶向药物包括：表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长抑制剂、多靶点药物、针对信号传导途径的药物等。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂代表药物为：吉非替尼和厄洛替尼。2009年，来自亚洲的IPASS，通过对217例肺腺癌患者化疗组（紫杉醇联合卡铂）和单药吉非替尼组研究分析证明：吉非替尼组在无进展生存期、总生存期以及生活质量均优于化疗组；且亚组分析中，吉非替尼组EGFR突变阳性的的患者进展风险明显低于化疗组。日本的Kobayashi等筛选了200例EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机入组吉非替尼组和PC方案化疗组，结果显示吉非替尼组的无进展生存期明显延长（10.4个月vs5.5个月；P<0.001），其结果提示EGFR突变是酪氨酸激酶抑制剂疗效的独立预测因素。厄洛替尼作为第一个可延长生存期的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，很有潜力成为一线治疗晚期非小胞肺癌的选择。在一项多中心、随机双盲、安慰剂对照组的厄洛替尼用于晚期肺癌治疗的Ⅲ期临床试验研究中，厄洛替尼第一次显示出生存优势，同时提示性别、吸烟状况、是否为腺癌以及种族均是影响预后的因素[30]。一项以European Organization for Research and Treatment of Cancer为标准，对肺癌患者生活质量进行评价的研究证明，厄洛替尼对与肿瘤有关的咳嗽、呼吸急促、骨转移疼痛等症状均有很好的缓解作用，且有效率分别为：44%、34%和42%[31]。其不良反应主要有皮疹与腹泻。血管内皮生长抑制剂：贝伐单抗作为第一个被美国FDA批准用于癌症治疗的抗血管生成药物，其与化疗药物联用在一线应用中以显示出良好收益。贝伐单抗是重组人与血管内皮生长因子（VEGF）的IgG1型单克隆抗体，能与所有的VEGF异构体结合，从而阻断VEGF与VEGFFR结合，从而抑制VEGR 活性。一项大型双盲随机Ⅲ期临床实验研究比较了吉非替尼/顺铂联用低、高剂量贝伐单抗及安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌，客观有效率分别为20.1%、34.2%、30.4%。低剂量组与安慰剂组中位无进展期生存期为6.7个月vs6.1个月（P=0.003,HR为0.75），高剂量组与安慰剂组中位无进展期为6.5个月vs6.3个月（P=0.03,HR为0.82）[32]。其他抗血管生成药物还有西妥昔单抗等，均已进入临床试验阶段。其主要不良反应是高血压、蛋白尿及血尿，肾功能不全患者慎用。多靶点药物主要有凡德他尼、西地尼布等。2009年的几项研究均证明凡德他尼的疗效并不显著，其具体疗效仍处于临床试验探索阶段。而随着信号传导通路的深入研究，针对不同靶点的分子靶向药物也层出不穷，如mTOR抑制剂、组蛋白去乙酰基酶（HDAC）抑制剂、整合素抑制剂、蛋白酶体抑制剂、及促凋亡受体抑制剂等，均为肺癌及骨转移的临床治疗提供了新的思路及希望。但目前很多药物尚缺乏高级别的客观询证医学证据，常规用于肺癌的治疗还为时尚早。四、未来展望肺癌骨转移的诊断、治疗在未来相当长的一段时间内仍将面临严峻的挑战。因为骨转移的发生即预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。随着影像学技术的进步,如放射性核素骨扫描、PET扫描等,有助于发现早期骨转移，及时采取治疗及预防措施，如病理性骨折、脊柱转移所致脊髓压迫的外科治疗等。近年来放射治疗及双磷酸盐类药物在骨转移治疗中的作用受到肯定。III 期临床研究显示, 唑来膦酸钠对于肺癌骨转移的疗效, 虽然没有可明显降低骨转移发生率来证明, 但可明显延长首次发生SREs的时间及降低骨转移的风险性[28]。但其具体确切疗效仍在进一步临床试验研究中。有临床前期研究显示双磷酸盐与某些化疗药物有协同作用[29]。考虑到双磷酸盐的抗肿瘤作用和与化疗药的协同作用,为提供更好的减症治疗手段,将来应将放、化疗与双磷酸盐结合起来共同研究。靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌的治疗中已初见成效，尽管目前其疗效不甚明确，但也为平台期的肺癌治疗提供了新的思路与方法。在分子生物学领域，针对一些新的治疗靶点如TGF2β、整合素、骨保护素、PTHrP 等的药物已经开始逐步进入临床试验[5]。随着分子生物学技术的进步,对肺癌骨转移的细胞分子水平的机制必将会有更进一步的了解,从而可以进一步找到新的药物靶点,开发出相应的治疗药物,而针对这些靶点的药物也正逐步进入临床试验。这些新药物的发展有望进一步提高肿瘤骨转移的疗效,改善患者的生活质量,给肺癌及其骨转移的治疗带来更广阔的应用前景。参考文献[1] 李辉.《胸外科学2010版》.[2] 孙燕,周清华.《肺癌骨转移临床诊疗专家共识2006版》.[3] Kagohashi K, Satoh H, Ishikawa H, et al. 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Phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non small-cell lung cancer :AVAIL[J].J Clin Oncol,2009,27(8):1227-1234.

近30余年来国内外肺癌的发病率、死亡率均于增长中，发达国家中这种倾向更为明显。随着肺癌发病的日益增高，找出病因进行预防固为根本措施，但非短期内能奏效，因此如何开展治疗的研究，提高肺癌治疗效果，使患者得到应有的治疗确为当务之急。肺癌治疗方法分为全身性和局部性治疗，前者包括目前已被广泛采用的化学治疗(化疗)，方兴末艾的生物免疫治疗和辨证论治的中医中药，其中化疗对癌细胞具有明显的杀伤作用，应用最为广泛，但有毒性，生物治疗、中医中药在于调整、增强机体免疫状况，某些作用点位在肿瘤分子生物学水平，基本无毒性反应，然而作用缓慢，重复性差，疗效尚不能令人满意。局部治疗包括手术和放射治疗(放疗)，作用局限。在着手决定治疗方案前必须理解肺癌不是一个局限于肺内的肿瘤，它具有向四周组织器官侵犯，沿血管、淋巴管转移的特性，即使I期肺癌仍有微小转移灶(micrometastasis)存在之可能，如腺癌在很小(2~3mm)时已有转移之倾向。因此，肺癌治疗原则应根据病期、类型、病变范围、器官功能给以局部结合全身治疗，近10余年多学科治疗己成为肺癌治疗原则，在临床上已被应用及推广。下面就化疗、放疗、手术、生物治疗及多学科治疗作一简介。一．手术治疗1、肺癌手术指征，为I、II期及部分IIIa期NSCLC，对SCLC己打破了以往认为不适于手术治疗的观点，I期SCLC先行手术切除已得到国内外共识，II期SCLC术前化疗的观点有所不同，仍于研究中，而对期别较晚的III期SCLC应以化疗为主、为先，如化疗成功，病员年龄较轻、全身情况良好，可继以手术治疗。2、手术治疗方案以叶切为主，根治性手术要求完全切除原发灶、转移性淋巴结及肉眼可见的受侵邻近组织，手术中应打开纵膈，细心探查、摘除所有可见的胸内淋巴结，标记所有部位，连同肺标本送检病理。3、术前治疗近年颇受重视，其目的期望缩小局部病变、提高手术全部切除率、控制微转移灶。对恶性度大的SCLC术前化疗要按期而定，I期SCLC不必作术前化疗；II期SCLC国内倾向于采用术前化疗，其理由是II期时已有胸内淋巴结转移(N1)，临床分期有难度，SCLC在确诊时90％以上已有胸内和远道转移，CT、MRI的影像和病理符合率仅50％左右；III期SCLC倾向于化疗后行放射治疗，对年龄较轻、在化疗后估计可以全部切除者，争取手术切除，有报告获27％的5年生存率。NSCLC诱导化疗，主要对象为估计不能全部切除的III期病员，至于可以根治手术的NSCLC，术前化疗尚无定论，少数报告结果不一致，于积极研究中。术前放疗可以缩?quot;T"的范围，但对"N2"无作用，近日有报告NSCLC术前三天用白介素II可获较对照组佳的术后生存期。4、术后治疗手术中未能切除的肺癌，术后局部放疗有益已得公认。术后化疗在SCLC中很为重要，对生存期影响大，且需≥3个周期化疗，II、III期NSCLC术后化疗的必要性较为一致，I期NSCLC仍属争论。5、其他老年肺癌(≥70岁)或心肺功能不佳病员，如病变≤3cm，部位靠近胸壁可行局部切除，然而术前必须除外胸内器官转移和有无N1、N2。近年经胸腔镜、小切口进行楔形手术切除，可用于高龄、肺功能低下患者，至于肺叶切除尚存在争议，对能否和开胸手术探查一样清楚的找到胸内淋巴结并予摘除，存在疑问，有待今后深入。对于生存率、转移复发、消费、效果、病员KPS、生活质量等几个方面也应观察常规手术和胸腔镜小切口手术的差别作随机对照研究。二．放射治疗(放疗)放疗是一个局部治疗，在肺癌中应用较为广泛，主要治疗对象为III期肺癌和缓解IV期病员的症状，包括骨、脑转移等用作减症治疗，达到改善生活质量、延长生命的作用。放疗设备近年己逐渐换代，全国各大城市几乎均采用了直线加速器，然而仍有采用钻60者，近年来合体放射治疗(适形治疗)方法受到重视，其特点是照射剂量分布和肿瘤立体形状完全相符，既提高了肿瘤照射剂量，也明显降低了对周围正常组织的损伤。1、肺癌放、化疗联合应用近年通过多个国际多中心随机研究，较一致的认为放疗结合化疗较单纯放疗有较长的生存期，理论上也提示放疗、化疗结合有益。在细胞动力学周期中，放疗杀伤癌细胞作用点为G2、M及G1后期，对S期无作用，而化疗的主要作用点为S期，因此放疗能对化疗抵抗的癌细胞起补充杀灭作用，二者联合治疗的优点不言而喻。再者肿瘤细胞存在异质性和尚有乏氧细胞，影响了放疗的敏感性，某些化疗药物还有增加放疗敏感性，称之为放疗增敏剂，受人重视的药物为顺氯铵铂(DDP)，其它尚有泰素、氨甲喋吟、鬼臼乙叉甙(VPl6)、5-氟尿嘧啶，其中VPl6可加强野生型P53，促进肿瘤细胞凋亡，几乎为正常条件的一倍，泰素可延迟2.4倍肿瘤细胞生长速度，使乏氧细胞有较多机会充氧而增强了放疗敏感性。化放疗(Chemoradiotherapy)为国内外热衷的临床研究，围绕化疗和放疗的时序安排，大致可分为序贯(前后序贯)、同步和交替化放疗三种形式，目前虽尚无确切的证据肯定何者为佳，但多数专家认为同步化放疗能提高局控率和生存率，且化疗倾向于以DDP为主要药物的方案。2、术中放疗对象主要为估计切除不全的IIIb期NSCLC，目的期望提高全部手术切除率，降低局部复发。这是近年发展的在手术残留部位以电子线进行的一次性大剂量(15~25Gy)照射，手术伤口愈合后再行体外高能放疗。3、脑预防性照射(PCI)SCLC脑转移可达25％~37％，随着生存期的延长脑转移将增加，存活2年以上患者的脑转移达80％，是否需行颅部预防性照射目前仍在研究中。Bunn报告了早期的非随机研究共583例，SCLC未接受PCI者，其脑转移发生率为22％；另355例用PCI者脑转移率明显较低，仅8％。国外1980年至1993年的五组脑预防性照射随机分组研究的结果显示能显著降低脑转移的机会，但是并不能提高生存率，因此，观点未见统一，目前倾向性意见是对SCLC脑部预防性照射限于肺原发灶治疗后达CR者，为提高患者的生存质量可考虑预防性脑放疗，对肺部病变末完全控制者无意义。三．化学治疗(化疗)近10年中随着新有效抗癌药物的不断问世及新方案增多，化疗的疗效明显提高，SCLC联合化疗的缓解率(RR)提高到60％~90％，CR达30％~40%，NSCLC对化疗的敏感性差，70年代联合化疗的缓解率仅15％~20％，近年有明显改善，RR达40％~60％，CR为10％~20％。1、常用于肺癌的化疗药物环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VBL)、依托泊甙(VPl6)、威猛(Vumon)、卡铂(CBP)和甲氨呤(MTX)为SCLC常用化疗药物，单药RR在30~60％间，NSCLC由于存在细胞的异质性、耐药性及个体差异等因素，制约了NSCLC疗效的进一步高，为今后有待研究的方向，常用药物中氯氨铂(DDP)在NSCLC治疗中目前最受人注目，被认为是IV期NSCLC病员得以延长生命的原因，几乎成NSCLC联合方案中必不可少的常用化疗药物，又可用作放疗增敏剂。此外，其它用于NSCLC化疗药物的单药RR≥15％者有IFO、VPl6、丝裂霉素(MMC)、长春花碱酰胺(VDS)、ADM、表阿毒素(EPI)、异长春花碱等。2、肺癌新有效化疗药物简介①紫杉醇类：有2种药物已进入市场，泰素(Taxol)和泰素帝(Taxotere)，都是继春碱类药物后开发的新的抗有丝分裂药物，可促进微管双聚体装配，抑制其多聚化。②喜树碱及其衍生物：是化疗药物中唯一的拓扑异构酶I抑制剂，干扰DNA复制，近年涌现出CPT-11，Topotecan等一批旨在减轻毒副作用和提高疗效的喜树碱衍生物。③健择(Gemcitabine，GEM)：是嘌呤嘧啶类似物，结构类似阿糖胞嘧啶，系其氟化衍生物，较之更易进入癌细胞内堆积，有利于发挥抗癌活性，是一种抗代谢药物。④异长春花碱(NVB)：为长春碱类药物，单药剂量在25-30mg／M2，其主要血液毒性为中性白细胞降低和神经系统毒性。⑤Edatrexate(ETX)：是MTX衍化物，也是一种双氢叶酸还原酶，单药剂量80mg/M2／W，连续12次，NSCLC的RR l0-30％，ETX联合方案如MMC，VBL(EMV方案)，RR为60％，但毒性反应仍成为限制应用的原因。⑥高剂量表阿霉素(HD Epirubicin)：表阿霉素是剂量依赖药物，近数年来高剂量EPI被作为新药应用于NSCLC。3、SCLC和NSCLC的有效化疗联合方案介绍(1)SCLC有效化疗联合方案的缓解率和评价RR(％)CR(％)MST(月)2年生存率IDEDLDEDLDED(％)CA060-70CE70EP67217．35不良反应少常于联合放疗IE83655621IAO78IVP80适用于混合型IEP701812IAOE81．355127．5毒性反应以血液为主，对ED好IECBP76-9476-10053-7422-5714-168．3-13．414-33IPE60-75ICBP9545备注：I=IFO，O=VCR，E=VP16，CBP=卡铂，T=泰素P=DDP，C=CTX，V=VDS(2)NSCLC有效化疗联合方案的缓解率及生存时间化疗方案RR(％)MST(W)l生存率(％)MVP26~6910~42CAP54IVP46.2MEHDP40NIP55~6064MIP4032~36NP28GP308~15GIP54TP40~50CPTP40~4827PFL34，6530~65注：C=CTX，EHD=高剂量EPI，A=ADM，I=IFO，V=VPS，E=VPl6，G=GEM，F=5Fu，T=Taxal，L=四氢叶酸钙，CPT=CPT114、化疗治疗转移性(III~IV期)肺癌80年代前后化疗药物的发展明显提高了对肺癌的效果，恶性度最高的SCLC化疗敏感，化疗可延长生命。NSCLC对化疗不为敏感，80年代认为化疗只能使病变缓解，对生存期无益，近年随有效化疗药物的涌现，NSCLC的缓解率有了明显提高，90年代前后，陆续有前瞻随机多中心研究，比较了联合化疗和最佳支持治疗(Best supportive care，BSC)IV期NSCLC疗效的研究，在1982年~1993年8篇国际报导中共1400例转移性NSCLC，有6篇结果认为联合化疗组MST明显优于最佳支持治疗组，P值在0.005~0.05间(表3)。这类化疗方案均以铂类药物为基础，国际中给予评价认为IV期NSCLC生存期的改善和铂类化疗药物有关。表3转移性NSCLC化疗和BSC组的MST随机研究作者年份化疗组(周)BSC组(周)P值Cormier198230.58.50.005*Gang198819.914.40.09Rapp198832170.04*Woods199027170.02*Collerim19918.550.15Kassa199121.6160.05*Quoix199127.59.70.03*Wiliam199327.611.80.05*5、外周血干细胞支持下的高剂量化疗一般来说化疗疗效与剂量相关，文献报道提高剂量2倍可增加10倍杀伤肿瘤能力。大剂量化疗克服耐药，但副作用大，外周血干细跑支持下的高剂量化疗为解决化疗所导致的严重骨髓抑制提供了有效的解决方法，从而有可能通过高剂量化疗达到常规剂量所无法达到的疗效，SCLC对化疗敏感是外周血干细胞支持下高剂量化疗的优选对象，目前国内外已开展了外周血干细胞支持下的高剂量化疗，研究结果表明能增加SCLC的完全缓解率及无病生存期。是否可提高SCLC的长期生存率有待研究的深入和试验的扩大。上海市胸科医院于1997年开始探讨外周血干细胞支持下合并大剂量化疗对SCLC治疗的研究，至今己完成19例，与同时期用常规化疗的20例SCLC比较，结果两组RR分别为100％和85％，高剂量化疗中CR 3例(占25％)，PRl6例(占75％)，有效率(CR+PR)为100％，中数生存期以高剂量化疗组为佳，分别为18月和11月，有统计学意义。6、特殊途径的化疗(1)腔内治疗NSCLC若病变近于肺边缘可直接侵及胸膜或心包而构成大量胸腔或心包积液，尤以前者较为常见，因积液压迫肺或心脏影响器官功能，明显降低了生活质量，对胸腔积液而言，以往单纯穿刺抽液难以奏效，而胸壁切开插管(粗达＞2cm)闭锁引流，创伤、痛苦较大，病员往往不能耐受，肺癌多发于老年人更是不适于应用。1972年首由上海市胸科医院采用硅胶管插入胸腔内引流，尽量排出胸液后，注入化疗药物或生物缓解调变剂(BMR)，化疗药物包括DDP 60~80mg、MMC 6~8mg、ADM 60~80mg等，其缓解率可达60~90.1％间，必要时可再次注入，见效后肺脏的扩张有利于肺内肿瘤的暴露，对放疗、化疗定位、评价有益，也为下一步治疗原发肿瘤提供条件。胸腔积液量如大于2个肋间适于细管插管胸腔引流，少于2个肋间可作胸腔穿刺抽液注药，迄今己行约万例，副反应主要为短期发热、胸痛等。中等量以上的癌性心包积液采用插细管缓慢引流，以免抽液太快，突然减压而诱致心排量降低，发生低排量休克，有致死的威胁，液体排后注入治疗药物，如ADM、DDP等，RR达80％左右。此外，局部淋巴结、皮下小结注药也见用于临床。(2)支气管动脉化疗选择性支气管动脉灌注(BAI)抗肿瘤药物可以增加肺内肿瘤靶器官的药物浓度，可提高化疗在肺部肿瘤的疗效，国内报导采用DDP、MMC+DDP、DDP+5Fu等进行支气管动脉化疗缓解率达80％，对肺门、纵膈淋巴结转移也可有一定疗效，联合放疗可使RR达到92.3％，但BAI毕竟是一个创伤性检查，且支气管动脉灌注化疗药物2~3次后，多数出现支气管动脉狭窄，以致不能再作BAI，虽然BAI化疗的局部RR优于全身化疗，然而肺癌是一种全身性疾病，只采用局部治疗是不足的，从上述情况看来BAI应该用于病变局限在胸内，如III期NSCLC，由于局部效果好用作诱导治疗应该有益。对于IV期肺癌，BAI的指征合理性较小，但可用以减轻原发癌灶所致的严重症状，如允许的话联合用全身性化疗可能更为合适。四．生物治疗生物治疗是一种有扩大本身免疫活性细胞，提高人体对肿瘤细胞杀伤能力的治疗，既具有自身肿瘤细胞高度识别力，且毒性反应低，这种治疗受到医患欢迎。70年代末以前，其临床疗效尚不理想，80年代后随着免疫生物学、肿瘤免疫学及分子生物学的迅速发展，遗传工程、细胞工程技术日益成熟，90年代后免疫生物治疗又作为肿瘤治疗的重要组成部分，目前免疫生物治疗肿瘤尚无完整和足够的资料可具体提出其在肿瘤治疗中的适应症、给药方法和剂量，但经过多年临床实际应用已有了初步结果，其作用机制并不单属免疫治疗，更重要的是在于抗肿瘤新生血管形成，以控制转移、复发，然而这并不意味着可以取代目前的肺癌常规治疗。肺癌生物治疗临床报告不多见，局部治疗应用较为广泛，如癌性胸腔积液引流排液后注入生物缓解调变剂(BRM)，包括CP(短小捧状杆菌)，OK432(沙培林)、胞必佳，高聚金葡素、白介素II、干扰素、LAK、香菇多糖等。BRM全身应用尚无可靠随机对照研究。细胞因子主要用作辅助治疗，其中应用最多的为干扰素(IFN)，可分为α-IFN、β-IFN、γ-IFN三种，其应用大致可分为全身治疗、放疗、化疗增敏治疗和术后辅助治疗。剂量在100~300万／次，2~3次／周，皮下或肌肉注射，白介素II(IL2)为应用于肺癌中次于IFN的细胞因子，此外，IL2+LAK治疗手术切除不全III期NSCLC有随机报告，可提高术后生存率。基因治疗大致可分为基因替代(gene replacement)、基因修饰(gene modification)、基因添加(gene addition)、基因补充(gene supplement和基因封闭(gene flock)，其中以基因添加为目前较为推祟的基因治疗策略，系额外地将外源基因导入细胞使其表达，有报告9例NSCLC以WtP53直接注入肿瘤，内6例发现凋亡细胞百分比增高，7例中3例肿瘤缩小，已进入临床前试验，但尚无适当运载系统影响试验，但至今未见有关肺癌的完整报告。五．多学科治疗多学科治疗(multimodality therapy)亦称为综合治疗或多方法学治疗，在人类与肺癌的长期斗争中，人们已经认识到任何单一治疗的不足，肺癌作为一种全身性疾病，不论是局部或全身治疗均有其各自局限性，于是萌发了局部与全身治疗的有机结合，以发挥两者各自的优势，互补所短，由此多学科治疗应运而生。经过多年临床探索，积累经验，调整策略，逐步形成了一套理论与方法，并在肺癌等实体瘤的实际治疗中获得较好疗效。近年来，多学科治疗己成为实体瘤治疗的主要趋向。(一)肺癌多学科治疗的理论基础肺癌原发于支气管和肺组织，具有易侵犯邻近组织或循血道、淋巴道向远处形成微转移灶的特性，从而造成治疗失败，这就决定了治疗上的复杂性和艰难性。目前治疗方法有2种，局部治疗有手术、放疗、BAI等，它们针对原发灶有较强的局部作用，其中以手术治疗效果最佳，可从肉眼所见相对干净地切除原发癌灶，但无法发现少量癌细胞向外侵犯的情况；其次手术的出血和挤压亦可造成癌细跑局部种植和循血道、淋巴道到达远处，形成微转移灶；及手术创伤可构致免疫力低下，均可导致日后的局部复发和远道转移，这是局部治疗的局限性。全身治疗包括化疗、生物治疗和中医中药。其中，以化疗较成熟，它们对原发灶和微转移灶均有抑制及杀伤癌细跑的能力，但对原发灶的针对性不如局部治疗，毒性反应的控制虽有较大进步，但有待进一步改进。因此，根据病人身心情况和病期，结合肺癌组织类型的生物学行为和发展趋势进行全面衡量，科学地综合局部和全身治疗的优势，全面地有计划地制订多学科治疗方案，使其具有局部和整体观念，符合临床现实情况，取得了较好疗效。(二)多学科治疗的基本原则病期检查能反映病期的早晚和对机体影响的程度，结合病人的身心情况进行综合评估，权衡利弊，制定治疗方案，这是多学科治疗的基础。1、组织学类型的决定为制定多学科治疗中必不可少的一项：即使不能分出具体类型或临床诊断，也应根据临床病程、影像诊断及细胞、组织学分辨为SCLC或NSCLC，以求较正确制定合适的治疗方案。2、务必做好TNM分期，病期是多学科治疗选择方法的重要条件：TNM分期检查对判断病情轻重，选择治疗方法和制订最佳治疗方案起决定性意义，临床不乏因勿视分期检查贸然手术，术后数月出现脑、骨等部位的转移，导致病员接受不必要的手术痛苦，甚至加速病情恶化，临床分期检查精确性虽逊于手术分期、病理分期，但可以较早确定原发灶大小、病变范围和有无远道器官转移，考虑局部治疗与全身治疗何者为妥，具有决定性作用。3、以病员为中心：目前肺癌的各种疗法对病员均有一定的损伤，如外科手术的创伤、放疗和化疗的毒副反应，病人能否承受值得考虑。因此治疗前必需了解病员的体质状况，包括年龄、性别、KPS评分，进行各项检测包括血象和重要脏器如心、肺、肝、肾功能测定，了解有无其它伴同的疾病。此外，精神心理状况也应注意，有些病员可因病情悲观绝望，放弃诊治而丧失治疗机会，医护人员多关心、多解释，以消除其顾虑，促使其重新振作精神，树立与疾病作斗争的信心，更好地配合诊治。(三)深刻认识肺癌的难治性1、癌细胞存在异质性异质性的癌细胞对化、放疗敏感性不同，当敏感的癌细胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量增殖补充，在NSClC中表现更突出，为治疗上棘手的问题。2、重视肺癌细胞生物学行为，有助于估计病情发展趋势不同组织类型的肺癌有不同的生物学行为。可从倍增时间(TD)、转移快慢、全身状况、恶性程度及对放疗和化疗敏感性等生物学行为来加以评估，SCLC倍增时间最短，仅75.9天，生长迅速，转移快，恶性度高，但对化疗和放疗最敏感，所以化疗是SCLC治疗必不可少的重要组成部分。NSCLC中，鳞状细胞癌和腺癌占绝大多数，鳞状细胞癌倍增时间居中为92天，局部增长为主，转移慢，对放疗和化疗敏感性差于SCLC而强于肺腺癌。肺腺癌倍增时间为168天，原发灶增长虽然不快，有时表现较为缓慢，但易有远道转移的倾向，临床不乏见到原发灶≤2~3cm而有远道转移者，如先出现脑部症状被诊为"脑瘤"而手术，经病理诊断为"转移性脑瘤"，其后才发现肺部病灶仅1.7cm，方知源于肺腺癌。此外，肺癌的混合型也不少，电镜下约40％的鳞癌和腺癌混有另一型，光镜的分辨率低于电镜，临床上单以光镜作常规分型有一定偏差，也可解释临床上发现鳞或腺癌有双重生物学行为的原因；其次，放疗和化疗过程中或治疗后亦可发生组织类型的改变，以SCLC为例，初治患者中混合型仅占1.2％，经放疗后有6％纯SCLC转化为小-大细胞型，化疗后的SCLC手术标本中有50％．以上混有腺癌或鳞状细胞癌。这些组织类型的变化也是改变对化疗敏感性的原因之一，为治疗上棘手的问题，上述情况在治疗时亦应考虑。3、肺癌分子生物学表达和化、放疗敏感性相关文献报告中，己知很多癌基因、抑癌基因和化疗敏感性相关，如腺癌中K-ras基因表达者，恶性度高，对放疗和顺铂等药物不敏感，CerbB2基因的过度表达在肺腺癌有易浸润和发生固有耐药性的特性。初治的SCLC有N-myc过度表达者提示浸润性强、对化疗不放感。这些肺癌分子生物学的改变可作为基因水平上判断对化、放疗的敏感性，对指导治疗有一定的实用价值。4、肺癌细胞的耐药性随着抗肿瘤药物的广泛应用，耐药性成为临床肿瘤化疗失败最常见和最难克服的问题之一，按耐药性质可分成2种，⑦固有性或称原发性耐药：从治疗一开始即表现出对药物的高度耐受；②获得性或称继发性耐药：即从治疗后逐渐形成的耐药性，耐药的癌细胞亚群比例亦随之增加。耐药发生的原因是多因素综合的结果，包括肿瘤细胞异质性，也涉及患者年龄、器官功能、酶和内分泌等的内在环境因素有关，其中尤以肿瘤细胞的耐药与基因扩增及其表达产物的相关性更大。目前已知P-糖蛋白基因被称为mdr多药耐药基因，其中mdrl基因表达水平和人癌细胞的多药耐药成正比，其拷贝数可扩增数十甚至上百倍，耐药细胞株P-g表达可升高到占细胞膜总蛋白量的70％，可耐受化疗剂量增加到成百上千倍，NSCLC标本上P-g表达明显高于SCLC，符合临床所见，但在同一标本不同部位P-g表达水平不同，提示P-g表达分布的不均性。谷脱甘肽S转移酶是正常人体中具有灭活排除有害物质作用，也包括抗癌药物在内，如其含量过高，必然降低化疗药物的有效作用，谷胱甘肽(GST)有3个同功酶，其中GSTα增加对烷化剂、蒽醌类药物的耐药有关，GSTЦ和亚硝基类抗癌药的耐药有关，GSTII为肿瘤组织中最常见的一种同功酶，它和顺铂耐药有关，此外，它还和丝裂霉素(MMC)、长春新硷(VCR)、阿霉素(ADM)耐药有关。上海市胸科医院曾测定NSCLC 44例标本中的GSTΠ表达，结果原发部位肿瘤细胞表达的GSTΠ低于胸内淋巴结，分别为25％和60％，且期别晚者表达较高。总之耐药基因的测定为选用化疗药物提供信息，可籍以提高化疗效果，目前正于积极研究探索中。5、肺癌血管生成异常活跃正常组织的血管内皮细胞处于增殖休止状态，需经数月甚至数年才更新一次，然而肺癌中血管增生异常活跃，这种过度的血管生成为肿瘤细胞快速生长提供了营养，同时新生的肿瘤血管不同于正常血管，易被肿瘤细胞穿透，为肿瘤细胞进入血液和淋巴循环提供了最直接的途径。肿瘤新生血管的多少和微转移灶的存在、转移密切相关，也是构成复发、转移的主要原因之一。许多文献报道血管内皮生长因子(VEGF)为肺癌肿瘤血管形成的主要正向调节因子，也受广泛重视。上海市胸科医院分析127例手术治疗的I~IIIa NSCLC中VEGF及多个生物因子(如肿瘤微血管密度MVD、P53、PI、DI)联合VEGF对术后生存率的影响，结果VEGF高、低表达l、2年生存率相近，3、4、5年生存率以高表达者为低，但无统计学意义，P＝0.2715，同时发现I期NSCLC中VEGF高、低表达间生存率的差别较II、III期明显，P＝0.0643，近于有意义，在VEGF联合其它生物学检测中和P53的联合表达以两者均阴性组年生存率最佳，明显优于任一项阳性组和两者均阳性组，其5年生存率分别为64.1％和35.71％、38.26%、36.36％，有统计学意义，COX单因素分析P＝0.0322，多因素分析P＝0.0239，同样VEGF+PI联合表达也以两者均阴性组明显优于其它三组，P＝0.0070(单因素)，P＝0.0026(多因素)，但VEGF和H-ras、C-erbB2、DI等联合末见生存率差别，上述果支持以单一VEGF作为NSCLC预后指标是不足的，联合P53或PI才可显示和预后的相关。如何控制肿瘤血管形成这一关键，虽然文献报导甚多，但较多为实验研究，己知具有血管生成抑制作用的抑制剂不少，如肝素、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(αIFN)等，进入临床研究应用尚属少数，其中αIFN己进行临床研究，近日也有认为γINF似较αIFN可能更有意义。我院在I期NSCLC术后曾对29例作随机研究，以αIFN作术后辅助治疗，术后五年生存率较高。(四)局部与全身治疗有机组合是多学科治疗的核心局部与全身治疗的作用机制不同，各有所长也各有所短，如何按不同期别进行局部与全身治疗最优化的组合，更好地发挥两者的互补性，于是出现了形式多种的组合方案。从类型、病期、全身状况、器官功能、病程等综合分析，决定治疗方案，企图找出最适合的治疗模式，又能进一步提高疗效。如SCLC由于恶性程度高，全身、局部转移侵犯的倾向性大且对化疗敏感，因此除I期外，不论哪一期应以化疗为主，III期以下在化疗有效后仍应建议采用局部治疗，包括手术或放疗以求去除化疗后局部仍有25％的复发可能性，手术或放疗后为防止微转移灶的发展，术后仍需给予化疗，治疗方案结束时可考虑用小剂量干扰素。这些为当前多学科治疗研究的主要内客，充实丰富了多学科治疗的内涵，更促进了多学科治疗的发展。总之，多学科治疗有其理论基础，亦符合临床实际，又有一套客观评估病人身心和病情的方法，结合肺癌组织类型的生物学特征来估测病情发展的趋向，采用现有的治疗手段，尽可能综合局部与全身治疗优势，合理地有计划地制订出多学科治疗方案。所以，多学科治疗的构思严密，有较强的科学性，有一定的法则可遵循，决非是局部与全身治疗任意的凑合。(五)多学科治疗方案的研究手术、放疗、化疗是肿瘤治疗的三大支柱，也为多学科治疗方案中主要的方法。随着生物高科技的发展，很多生物制品的生产如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等，免疫活性细胞过继输注技术如IL-2/LAK也相继入选临床应用，参加到多学科治疗方案中，己取得一定的较好的结果。1、NSCLC多学科治疗(1)手术前治疗：手术治疗对IIIa．期病员的效果较差，其中尤以N2(纵隔淋巴结转移)的存在为主要构成预后不良的原因。因此，术前给予化疗或放疗，以求缓解病情，提高手术切除率和生存率的研究屡见报告。有2个单位共175例可手术切除的IIIa期NSCLC进行术前治疗研究，采用MVP方案(丝裂霉素、长春地辛、顺铂)2~3个周期，获64％~72％的缓解率，56％~65％全部切除率，8％~14％手术标本中末见癌细胞，称之为组织学全部缓解(HCR)，中位生存期为19~18.6个月，3年生存率为40％~41％，至于术前放疗对IIIa期NSClC虽可改善切除率，但对生存率无益。(2)诱导治疗(Induction therapy或Neoadjuvant therapy)系指病变范围大，估计手术不能完全切除的III期为主的NSCLC，以化疗创造手术条件。国外14家医院共680例，采用顺铂为主的MVP方案化疗2~3周期后，其缓解率为40％~69％，手术率为15％~90％，全部切除率为29％~53％，中位生存期为9~22个月(中数值16个月)。1年生存率为43％~68％，仅1家报道5年生存率为26％，但诱导治疗的手术死亡率偏高。化疗虽也可造成肺纤维化而影响肺功能，尤以丝裂霉素会降低肺弥散功能。但诱导治疗的结果似乎利大于弊，值得进一步研究。此外，亦有用放疗作诱导治疗并有一定作用，但只能缩小T3或T4，对纵隔淋巴结转移作用不大。支气管动脉化疗的局部作用强，副反应少，在静脉化疗失败后仍可采用该法作诱导治疗。(3)非根治性手术的多学科治疗：手术时因局部外侵的范围过大或解剖困难，以致切除不完全。外科医师往往局部放置金属环，日后作放疗定位用。放疗后加用化疗经临床研究，其效果不满意，对生存率无益。手术切除不完全的II期和IIIa期NSCLC在多学科治疗基础上，加用免疫活性细胞过继输注如IL-2／LAK对生存率预后的影响，日本报道了105例末全部切除的NSCLC，术后1个月内开始进行规范治疗，肺内有残余灶者用MVP方案连续2次；病变残留位置在膈部、胸壁或心包采用40~60Gy局部放疗；有癌性胸腔积液或胸膜播散者则胸腔内注入顺铂20mg，丝裂霉素10mg数次，直到胸腔积液的癌细胞转为阴性，再继续注射0K-432；支气管残端阳性或胸内淋巴结转移切除不完全者加40-60Gy放疗；如上述2种情况同时存在，则按肺内残留病灶处理。规范治疗结束后将全组随机分成加用IL-2/LAK组和对照组。最初1~2次LAK细胞取自外科切除的癌性淋巴结，进行淋巴细胞和IL-2培养2~3周，然后贮存在液氮中待用。应用时先以IL-2(3.5~7)×105溶于1000ml生理盐水中静脉滴注连续3天，然后将(1~5)×109LAK细胞溶于50ml生理盐水中静脉滴注。备用的LAK细胞用完后，采自血制备LAK细胞。每2~3个月进行1次，持续2年。如病变复发，按药敏试验结果用药。结果发现，单纯规范治疗者7年生存率为12.7%，加用IL-2/LAK组为39.1％，P＜0.01，其中肺腺癌规范治疗组7年生存率为5.2％，加用IL-2/LAK组为38.9%，P＜0.02。这是一篇样本较大，采用随机对照研究，说明手术、化疗、放疗和生物治疗多学科治疗对手术切除不全NSCLC的作用有利于长期生存率。(4)不能手术III期NSClC的放疗多学科治疗：放、化疗联合治疗的疗效优于单作放疗，已于前述。(5)术后治疗：II期和III期NSCLC根治性手术者术后化疗的意见较为一致。但I期NSCIC术后辅助治疗研究资料结论不一。如有报道采用免疫调变剂BCG作术后治疗，获较高的5年生存率。其后未见类同的报道。究竟术后有无治疗的必要？采用什么方法?为此，国内多中心协作组进行了探索。I期NSCLC的病人术后随机分成免疫、化疗和单纯手术3个组。免疫组以干扰素为主，或合用IL-2，持续6~12个月；化疗组以MVP方案为主，疗程4~6周。结果免疫组生存率优于化疗组，P＜0.05，1~3年生存率分别为97.1％、93.9％和90.3％，比较稳定，化疗组1~3年生存率分别为96.1％、78.1％和76.2％。2、SCLC多学科治疗：SCIC I~III期的多学科治疗方案已被较普遍的接受，I~IIIa期SCLC治疗方案已如前述。对IIIa期和IIIb期SCLC国际上较多也倾向于化疗、放疗、化疗的多学科治疗，IV期SCLC应以化疗为主，以放疗来缓解、减轻症状如脑转移、骨转移的姑息放疗，以求减轻痛苦，改善生活质量和延长生存期。3、由肺癌所引起脏器功能减退的处理如肿瘤位于或邻近支气管腔内可产生支气管腔狭窄和受压，易造成继发性感染，应及时作抗感染治疗，有窒息危险时可作支气管腔内后装置、微波、激光治疗或安置支气管支架，保持气道通畅。如病灶侵犯胸膜产生胸腔积波，压迫肺脏，可插管引流放液，既能缓解症状，又可搜索肺内病灶。有少数病人以肺部炎症或胸腔积液为肺癌的首发症状，值得重视。4、晚期肺癌的多学科治疗晚期肺癌原发灶大，又侵犯邻近脏器，更有多处远道转移灶，患者体质虚弱，营养低下。化疗是唯一能兼顾局部与全身的方法，可以延缓病情的发展。但应考虑病人对化疗的承受力，支持治疗及化疗毒性反应的防治措施要重视，以改善患者体质，最大限度地减少、避免毒性反应的出现。局部治疗如放疗可缓解骨，脑转移症状，推迟局部病灶发展有利。如有心包积液，更应积极处理，因可发生心包填塞而致命，不能掉以轻心。以往缺乏控制毒性反应的有效药物，因此支持疗法与化疗何者对晚期肺癌有利，争论不休。近年国外多中心研究己表明对IV期NSCIC，化疗组生存期优于最佳支持治疗，己获得共识。(六)肺癌多学科治疗方案报荐类型／期别IIIIIIaIIIbIVSCLC手术+CTCT+手术+CT*a．CT+RT+T*b.CT+手术+CT*CT辅以RTCT为主NSCLC手术*手术+CT手术+RT+CT或CT+手术+CTCT+RTCT为主备注*治疗结束而无病(disease free)可行6月以上干扰素治疗CT＝化疗，RT＝放疗

我反对对肺部磨玻璃结节开展穿刺活检。反对的原因1 肺穿刺增加胸膜种植机率肺部磨玻璃结节，本来是一个非常早期的肿瘤，结果在穿刺过程中如果胸膜种植了（尽管几率很低）早期变晚期，那病人是很亏的。 2 肺磨玻璃结节穿刺假阴性率非常高什么叫假阴性率？就是本来是肿瘤，结果穿刺没有看到肿瘤（也就是阴性），但是这个阴性的结果是假的，也就是假阴性率但是这个结果是错的，这个阴性结果是错的，所以叫假阴性率。据此我专门统计了几篇研究，并写了帖子去讲这个问题，得到的结果是，粗针穿刺在可疑毛玻璃结节的假阴性率高达41.6%~66.7%。如果穿刺穿到癌细胞，它一定是肺癌，但穿刺没有看到癌细胞，它有50%的概率是错的，这种穿刺行为就没有任何价值，因为无法指导我们的决策。其实针对磨玻璃结节肺穿刺的问题，后台还是会有一些不同的声音。其中比较大的争议在增加胸膜种植方面。有专家提出，现在的肺穿刺都是先插套针，再做穿刺，换句话说，穿刺的轨道都是在套针里面进行的，即便穿刺针有肿瘤细胞，它脱落也是脱落在套针里面，是很安全的。这句话没错，但不全对。因为，不论使用什么方法，套管的尖端依然有可能在和穿刺针的接触过程中导致肿瘤细胞残存，那在退管的过程中就可能会引起胸膜种植。到底是不是这样，我们来看看国内顶咖怎么说针对I期肺癌患者的经皮肺穿刺,到底会不会增加胸膜种植机率?为了回答这个问题，刘伦旭教授团队分析了从1950~2019年的pubmed资料库，经过层层筛选，最终得到了可以直接反映这个问题的7篇队列研究和一篇meta分析。这里我把他们的研究结果予以简单陈列如下：第一篇研究：2005年-<AnnalsofThoracicSurgery>286名I期肺癌，胸膜复发机率，穿刺组vs非穿刺组=9.1%vs1%，差异有统计学意义第二篇研究：2011年-<AnnalsofThoracicSurgery>447名I期肺癌，胸膜复发机率，穿刺组vs非穿刺组=6.1%vs1.6%，差异有统计学意义第三篇研究：2012年-<PlosOne>321名I期肺癌，胸膜复发机率，穿刺组vs非穿刺组=1%vs4%，差异未达到统计学意义第四篇研究：2015年-<ClinImaging>35名I期肺癌，胸膜复发机率，穿刺组vs非穿刺组，差异未达到统计学意义（具体未列出）第五篇研究：2016年-<CancerInvestigation>149名I期肺癌，胸膜复发机率，穿刺组vs非穿刺组=11%vs6%，差异未达到统计学意义第六篇研究：2017年-<ScientificReport>1242名I期肺癌，胸膜复发风险，穿刺组vs非穿刺组，差异未达到统计学意义第七篇研究：2017年-<LungCancer>392名I期肺癌，胸膜复发风险，穿刺组vs非穿刺组=9%vs2%，差异有统计学意义第八篇研究：2019年-<EurRadiol>830名I期肺癌，胸膜复发风险，穿刺组vs非穿刺组=6.3%vs2.8%，差异有统计学意义结论方面，刘伦旭教授指出：在研究肺穿刺是否导致胸膜种植的问题上，现有的研究证据级别不高，可能存在偏倚（主要是单中心且回顾性）。但从可及的数据来看，针对I期肺癌开展肺穿刺活检，可能导致更高的胸膜复发风险。所以，晚期肺癌已经转移了，不适合手术，穿刺活检实属无奈。但是，早期肺癌做肺穿刺真的要谨慎。尤其是肺部磨玻璃结节。

据最新癌症数据显示，中国年新发肺癌患者82w，高居各类恶性肿瘤之首，比第二名肠癌足足多了一倍（41w）。这是什么概念？我来简单解释一下。按最新公布数据，目前中国总人口14亿，平均寿命78岁，我们假定90%的肺癌发生于40岁以上人群，而各个年龄段的人口也是平均分布。这就意味着每年在7亿人口中将新发70w的肺癌，1/1000的概率，而且一年刷一次。那在这种概率下，一个人如果想不得肺癌，那么他的概率是多少呢？我算了一下，大概96%。算法很粗糙：0.9990.9990.999……乘39次。所以我才说，要想防癌，千万别忘了做肺部CT。01CT检查带来的新问题随着CT检查越来越多，我们在发现很多典型肺癌的同时，也发现了很多可疑的肺部小结节。在各种肺部小结节当中，最让人揪心的就是磨玻璃结节了，尤其是那些处于长期稳定不变的肺部磨玻璃结节。虽然稳定，可以随访，但他是啥，却心里没数。是肺癌，还是癌前病变？如果是肺癌，又到哪个阶段？有没有发生浸润行为？于是今天我就来聊一聊这个话题，即如何通过CT表现，预测磨玻璃结节的侵袭性。02数据分享我们首先来看2020年发表在<胸心血管外科杂志>的一项研究，来自复旦大学肿瘤医院陈海泉教授团队。研究纳入2011~2015年在复旦肿瘤医院接受手术治疗的肺腺癌，筛选其中影像学表现为纯磨膜玻璃者。为了更好地分析CT与病理的关系，作者提取了病灶大小与病灶密度进行分析。病灶大小基于CT直接测量确定，以病灶最大径进行表示；病灶密度通过CT值测量确定，以病灶的平均CT值进行表示。其中，CT值是一个可以有效反应密度的指标，其中CT值越大，密度越大。如下图就是一个左下肺磨玻璃结节的CT值测量，从这里我们可以看到，这个结节的CT平均值是-731.69HU。最终筛选得到432例入组患者，截止末次随访，整组患者没有复发病例。在病理亚型方面，有118例原位腺癌，213例微小浸润性腺癌，以及101例浸润性腺癌。比较发现，三组患者之间的CT检测差异主要体现在病灶最大径，而不是病灶的平均密度（CT平均值）。原位腺癌的均值是8mm、微小浸润性腺癌的均值则是10mm，到了浸润性腺癌的均值则到了16mm，差异有统计学意义。而在病灶检测CT平均值方面，原位腺癌的均值是-550HU、微小浸润性腺癌的均值则是-545HU，浸润性腺癌的均值则是-527HU，差异没有统计学意义。因此，作者指出，针对纯磨玻璃结节检测平均CT值并不能预测病理亚型，更关键的应该是注重CT下的结节最大径。03 一些衍生CT值反应病灶密度。而用密度来预测病灶性质，其实是有理论基础的。在肺腺癌的各种生长亚型中，贴壁是最好的，没有侵袭性，腺泡/乳头次之，实体/微乳头最差。不论是腺泡/乳头/实体/微乳头都被认定为肺腺癌的侵袭成分。在生长结构方面，贴壁也是最疏松的，因此密度最低。而不论腺泡/乳头/实体/微乳头，都表现出要比贴壁更加致密的结构，自然密度更高。基于CT值预测病灶性质的理论应该是这么理解的：当一个病灶，全是贴壁成分时，这个病灶在病理上是原位腺癌，在密度上自然也是最低的；而当一个病灶逐渐发展，在贴壁成分中慢慢衍生出侵袭成分（不论腺泡/乳头/微乳头/实体），将达到微小浸润性腺癌，乃至浸润性腺癌水平，相应的，结节的密度都将进一步提升。所以，理论上，我们测出来的CT值应该呈现上面这种趋势，他们应该是有区别的，可为什么陈海泉教授的研究却告诉我们这种方法没有意义呢？我想了想，应该跟它测的方法有关。在陈教授这个研究中，他所采用的是CT值的平均值。在一个纯磨玻璃结节中，因为基本都是贴壁成分，因此有相当一部分的区域他的CT值是非常低的，此时即便有一些密度更高的侵袭成分，但在绝大多数都是贴壁成分的低密度环境中，总体上的CT值的平均数依然非常低，很难体现出明显的组间差异。所以，不是水平不行，只是水平被平均了，看不出差异而已。那么，有没有更好的办法呢？研究挑选150名接受手术的纯磨玻璃肺结节，包括9个非典型腺瘤样增生（AAH），108个原位腺癌（AIS），56个微小浸润性腺癌（MIA）和7个浸润性腺癌检测他们的最大CT值，并与病理类型进行匹配比较。发现，在不含侵袭成分的非典型腺瘤样增生和原位癌的病灶中，检测的CT最大值基本都＜-300HU；而在含有侵袭成分的微小浸润性腺癌和浸润性腺癌病灶中，检测的CT最大值基本都>-300HU。04 写在最后很多人的肺部都有结节，那到底它们是什么，又该怎么处理？这时亟待解决的问题。有很多结友，在听说肺结节可以不用处理后，先是一阵欢欣雀跃，却随机又陷入深深的不安中。最大的问题，是现阶段我们在磨玻璃结节的术前鉴定方面，还有许多的不足。如果我们不能给患者一个相对清晰的诊断考虑，如果我们医生自己都摇摆不定犹豫不决，那又怎么给患者安全感？而这，也成了推动我准备这个帖子的最大动力。问你咋办？你说不用处理，随访即可。问你是啥？你却说你也不知道。好，那既然你也不知道它是啥，那你说的不用处理的策略，到底又有几成把握？面对肺部磨玻璃结节，在没手术之前，我们如何知道他的性质？首先，大小可以协助我们初步预测结节性质。针对纯磨玻璃结节，原位腺癌大小波动于8mm，微浸润腺癌波动于10mm，而浸润性腺癌波动于16mm。因此，那些不足6mm的长期稳定的纯磨玻璃结节，我们应该优先考虑非典型腺瘤样增生。所以，我才说，3-4mm的磨玻璃，不足为虑。其次，最大密度可以帮助我们进一步评估结节的侵袭性。测量的最大CT值是一个非常方便的指标，当它＞-300HU（日本标准有差异，仅参考），即意味着结节可能携带侵袭成分。最后，如果结节在随访过程中发生了大小的变化，那我们还可以通过公众号后台的提供的倍增时间计算器，计算结节的倍增时间，从而实现对结节性质的预测，甚至可以达到生长亚型的程度。不知道大家有感觉没有，现在的CT筛查，本质上就是一种大规模的扫雷行为。肺部就是雷区，结节就是怀疑对象。对待雷区，最科学的处理办法肯定是先扫雷再排雷。那对待肺结节，我们的态度也应该是先鉴定再处理。只有准确的鉴定，才能有效的处理。因为只有找准靶心，才能有的放矢。你们说对不对？END